近日，一項(xiàng)發(fā)表于《Journal of Nanobiotechnology》的研究“Injectable responsive hydrogel with synergistic antibacterial and anti-inflammatory properties for enhanced periodontitis treatment"帶來(lái)了新突破 —— 科研團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出一種可注射的 pH 響應(yīng)型水凝膠（MH@ZIF-8/CS/β-GP），通過(guò)協(xié)同抗菌與抗炎作用，為慢性牙周炎治療提供了全新方案。

牙周炎作為高發(fā)的慢性炎癥性疾病，由失衡的微生物生物膜和局部活性氧（ROS）積累引發(fā)，不僅會(huì)導(dǎo)致牙周袋形成、牙槽骨吸收，最終甚至造成牙齒脫落，還會(huì)給患者帶來(lái)沉重的生活質(zhì)量下降和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。當(dāng)前臨床常用的潔治、刮治等機(jī)械清創(chuàng)手段，難以清除牙周袋內(nèi)殘留的致病菌及其代謝產(chǎn)物，而傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)又存在生物利用度低、易引發(fā)耐藥性、無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效釋放等問(wèn)題，因此開發(fā)能響應(yīng)牙周微環(huán)境的新型治療策略迫在眉睫。

蘭州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一種pH響應(yīng)型可注射水凝膠（MH@ZIF-8/CS/β-GP），通過(guò)將鹽酸米諾環(huán)素（MH）負(fù)載于沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）納米顆粒中，并嵌入殼聚糖（CS）和β-甘油磷酸（β-GP）交聯(lián)基質(zhì)中。其中MH@ZIF-8納米顆粒兼具廣譜抗菌活性與抗炎作用，既能殺滅多種牙周致病菌，又能通過(guò)清除活性氧（ROS）、抑制 NLRP3/Caspase-1/IL-1β 信號(hào)通路激活來(lái)緩解炎癥反應(yīng)，且體內(nèi)牙周炎模型證實(shí)該可注射水凝膠能顯著減輕牙槽骨吸收。水凝膠在牙周袋酸性環(huán)境中可實(shí)現(xiàn)快速凝膠化和pH響應(yīng)性藥物緩釋。

響應(yīng)性水凝膠治療牙周炎的作用示意圖

圖1：MH@ZIF-8 納米顆粒的制備與表征

圖1從材料構(gòu)建、結(jié)構(gòu)表征到藥物性能，呈現(xiàn)了MH@ZIF-8納米顆粒特性：圖a展示了MH@ZIF-8與水凝膠的組裝邏輯，圖c的SEM圖像證實(shí)其保留了ZIF-8的十二面體結(jié)構(gòu)，圖d-f的EDS元素分布體現(xiàn)Cl、N、Zn分布均勻，圖g、h的XRD圖譜說(shuō)明其結(jié)晶性良好，而圖i的釋放曲線和圖j的載藥效率數(shù)據(jù)，則直觀體現(xiàn)了該納米顆粒“藥物負(fù)載效率隨MH濃度升高而提升、體外先快速釋放后持續(xù)穩(wěn)定釋放"的特性，這些結(jié)果共同驗(yàn)證了負(fù)載MH的ZIF-8納米顆粒的核心性能，為其后續(xù)應(yīng)用提供了支撐。

圖2：MH@ZIF-8 的生物相容性評(píng)估

圖2通過(guò)活/死細(xì)胞染色和CCK-8實(shí)驗(yàn)直觀呈現(xiàn)了MH@ZIF-8納米顆粒的生物安全性與促增殖效果：圖a中不同時(shí)間點(diǎn)（第 1、3、5 天）的染色結(jié)果顯示，各MH@ZIF-8組的活細(xì)胞（綠色）占比高、死細(xì)胞（紅色）極少，死細(xì)胞比例始終低于2.5%；圖b、c的CCK-8數(shù)據(jù)則體現(xiàn)，隨著培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，MH@ZIF-8組的細(xì)胞活性持續(xù)提升，5天時(shí)增殖指數(shù)高達(dá)對(duì)照組的1.68倍，這些結(jié)果共同證實(shí)MH@ZIF-8納米顆粒不僅生物安全性優(yōu)異，還能顯著促進(jìn)人牙齦成纖維細(xì)胞增殖。

圖4：MH@ZIF-8 的體外抗炎機(jī)制

圖4系統(tǒng)驗(yàn)證了MH@ZIF-8的抗炎作用機(jī)制：圖a的ROS熒光染色顯示，MH@ZIF-8組的熒光信號(hào)遠(yuǎn)弱于LPS組，證明其能有效清除ROS；圖b-f的定量數(shù)據(jù)體現(xiàn)，MH@ZIF-8顯著下調(diào)了NLRP3、Caspase-1、IL-1β等炎癥基因的 mRNA 表達(dá)，同時(shí)降低了促炎細(xì)胞因子TNF-α的分泌水平；圖g的機(jī)制示意圖則直觀呈現(xiàn)了MH@ZIF-8通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體活化、阻斷NLRP3/Caspase-1/IL-1β信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗炎作用，這些結(jié)果共同證實(shí)MH@ZIF-8在LPS誘導(dǎo)的炎癥模型中具備明確的抗炎效果及作用通路。

圖5：MH@ZIF-8/CS/β-GP 水凝膠的表征

圖5全面呈現(xiàn)了MH@ZIF-8/CS/β-GP水凝膠的理化性能與響應(yīng)特性：圖a、b的SEM圖像顯示其保留了三維多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（孔隙率達(dá)82.24%）；圖g展示該水凝膠在37℃生理溫度下150秒內(nèi)即可完成溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，結(jié)合圖j的黏度曲線、圖k的黏附強(qiáng)度數(shù)據(jù)，體現(xiàn)其具備良好的注射性與黏附性；圖c、f的曲線則證實(shí)，在牙周袋酸性環(huán)境（pH=6.0）中，該水凝膠的藥物釋放量、降解速率均顯著高于中性環(huán)境（pH=7.4），實(shí)現(xiàn)了pH響應(yīng)性精準(zhǔn)釋藥，這些結(jié)果共同驗(yàn)證了該水凝膠適配牙周治療場(chǎng)景的核心性能。

該研究開發(fā)了一種智能水凝膠通過(guò)將負(fù)載MH的ZIF-8納米顆粒嵌入殼聚糖（CS）和β- 甘油磷酸（β-GP）交聯(lián)基質(zhì)中構(gòu)建而成，兼具多重優(yōu)勢(shì)：

精準(zhǔn)響應(yīng)微環(huán)境：利用牙周袋酸性條件觸發(fā)ZIF-8降解，實(shí)現(xiàn)MH和Zn2?的pH 響應(yīng)性釋放，避免藥物浪費(fèi)和耐藥性產(chǎn)生；

協(xié)同抗菌作用：Zn2?破壞細(xì)菌膜穩(wěn)定性，MH 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，雙重機(jī)制高效清除致病菌并破壞生物膜；

強(qiáng)效抗炎修復(fù)：清除ROS并阻斷炎癥信號(hào)通路，減少促炎因子釋放，同時(shí)CS/β-GP基質(zhì)為牙周組織修復(fù)提供支撐，促進(jìn)牙槽骨再生；

優(yōu)良生物相容性：對(duì)牙齦成纖維細(xì)胞無(wú)毒性，體內(nèi)降解過(guò)程溫和，對(duì)重要臟器無(wú)不良影響。該智能響應(yīng)型可注射水凝膠系統(tǒng)，為慢性牙周炎的臨床治療提供了新策略。